Pharmakogenetik

Nachweis einer Keimbahnmutation aus Blut für die Therapieindikation

• Metastasiertes Mammakarzinom, Prostatakarzinom und Pankreaskarzinom

Nachweis einer Keimbahnmutation aus Blut oder einer somatischen Mutation aus Tumorgewebe

• Rezidiv eines platinsensitiven high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms

Die Analyse des Tumorgewebes mit unauffälligem Befund für BRCA1 oder BRCA2 schließt aufgrund der geringeren Sensitivität der Analyse aus Tumorgewebe das Vorliegen einer Keimbahnmutation nicht aus und erfüllt bei Vorliegen eines  metastasiertes Mammakarzinoms, Prostatakarzinoms und Pankreaskarzinoms nicht die Therapieindikation. Der Nachweis einer Variante im Tumorgewebe ist somit nicht im Sinne einer Keimbahnvariante zu werten.

Was ist zu beachten:

• Die Keimbahnanalyse von BRCA1 und BRCA2 ist eine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen und kann mit einem ÜS-Formular 10 angefordert werden
• Molekulargenetische Analysen dürfen entsprechend Gendiagnostikgesetz (GenDG) von jedem Arzt veranlasst werden, im Falle eines positiven Befundes ist eine humangenetische Beratung zu empfehlen
• Alternativ können Sie die Patientin/den Patienten für die Veranlassung der Diagnostik auch zu einer humangenetischen Beratung an das MGZ oder an eine unserer Zweigpraxen verweisen. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn entweder bei der Patientin/ dem Patienten oder in der Familie weitere Tumorerkrankungen aufgetreten sind. Es kann dann eine erweiterte genetische Diagnostik sinnvoll sein, um ein anderes Tumorsyndrom nachzuweisen oder auszuschließen.

Bei eiligen Analysen liegt innerhalb von 7–10 Arbeitstagen ein Befund vor.

Zur Untersuchung werden benötigt:

• EDTA-Blut (2-4 ml)
• Anforderungsformular – Erbliche Tumorsyndrome inkl. Einwilligung nach GenDG

• Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „Therapie mit Olaparib“

• Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
• Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu

Quelle:

https://www.kbv.de/html/1150_43603.php

Siponimod wird für die Therapie der sekundär progredienten Multiplen Sklerose eingesetzt. CYP2C9 gehört zur Gruppe der Cytochrome P450 und spielt als Enzym eine wichtige Rolle beim Abbau bestimmter Medikamente. Varianten im CYP2C9-Gen sind mit einer verminderten Enzymaktivität und in der Folge mit einem verminderten Abbau bestimmter Medikamente assoziiert. Das Vorliegen der Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 ist die häufigste genetische Ursache für eine Enzymdefizienz und kann bei CYP2C9-abhängigen Medikamenten zu schweren Nebenwirkungen führen. In Abhängigkeit des Genotyps für CYP2C9 kann eine Dosierungsempfehlung erfolgen.

Weitere CYP2C9-abhängige Medikamente: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Phenprocoumon (Marcumar®), Phenytoin, Tolbutamid, Warfarin. Die Dosierung des Medikaments ist abhängig vom CYP2C9-Genotyp des Patienten, bei Vorliegen des Genotyps CYP2C9*3/*3 ist Siponimod kontraindiziert.

Zur Untersuchung werden benötigt:

• EDTA-Blutprobe (4ml)
• Anforderungsformular Neurologie/Neuropädiatrie inkl. Einwilligung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG)
  • Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „CYP2C9-Genotypisierung vor geplanter Siponimod-Therapie“
• Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
• Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu

Quelle:

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200113146760/anx_146760_de.pdf

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Andere Stoffe wie etwa Capecitabin (bspw. Ecansya® oder Xeloda®) und Tegafur (bspw. Teysuno®) sind sog. Vorstufen und werden erst im Körper zu 5-FU umgewandelt. Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD, DPYD-Gen) stellt den ersten und wichtigsten Schritt im Abbau des aktiven 5-FU im Körper des Patienten dar. Ist die Funktion der DPD gestört, kann sich daher das 5-FU im Körper anreichern und zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen.

Die EMA hat aus diesem Grund eine Empfehlung herausgegeben, vor einer Therapie mit den oben genannten Substanzen eine Testung auf funktionale Varianten im DPYD-Gen durchzuführen, um das Risiko von toxischen Nebenwirkungen zu reduzieren.¹ Eine diesbezügliche genetische Unter­suchung vor geplanter 5-FU-Therapie wird seit Oktober 2020 von den gesetzlichen Krankenkassen über­nommen.²

Es sind verschiedene genetische Varianten des für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodierenden Gens DYPD bekannt, die zu einer verminderten DPD-Aktivität führen. Bis zu 30 % der mit 5-FU behandelten Patienten erleiden schwere Nebenwirkungen, häufig ausgelöst durch eine von vier genetischen Varianten im DPYD-Gen und einer damit verbundenen reduzierten Enzym-Aktivität³: Eine dieser Varianten (c.1905+1G>A), die mit einer heterozygoten Frequenz von 0,5-1 % relativ häufig in der unselektierten europäischen Bevölkerung auftritt⁴, führt zum sogenannten „Exon 14 Skipping“ und erzeugt ein verkürztes, inaktives Enzym. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-FU nur vermindert abbauen. Zusätzlich wurden weitere Varianten beschrieben, die ebenfalls zu einer verminderten Aktivität des DPD-Enzyms führen können: c.1679T>G, c.2846A>T und HapB3/c.1129-5923C>G (vormals als HapB3/ c.1236G>A bezeichnet).  Die Variante c.1129-5923C>G (rs75017182) wurde nach CPIC-Empfehlung anhand der gekoppelten Variante c.1236G>A (rs56038477) analysiert. Neuere Daten (Turner et al. 2024 PMID 37639651) haben jedoch gezeigt, dass diese beiden Varianten nicht immer gekoppelt vorliegen und nun eine direkte Analyse der funktionalen Variante c.1129-5923C>G (rs75017182) empfohlen wird⁵. Die Genotypisierung der Variante c.1129-5923C>G ist relevant, um nicht fälschlicherweise eine Dosisreduktion durchzuführen. Gemäß den im Januar 2024 aktualisierten CPIC® Empfehlungen erfolgt daher nicht nur eine Testung auf den stellvertretenden c.1236G>A SNP, sondern eine ergänzende gezielte Testung auf die eigentlich ursächliche Variante HapB3/c.1129-5923C>G.

Wird eine Anlageträgerschaft dieser Varianten vor Beginn einer Therapie erkannt, kann mit einer alternativen Therapie oder mit deutlich reduzierter 5-FU Dosierung behandelt werden, um eine Toxizität zu vermeiden.³

Das MGZ – Medizinisch Genetische Zentrum führt die Genotypisierung zur Bestimmung des Metabolisierungsstatus von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase vor systemischer Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder Vorstufen wie Capecitabin und Tegafur durch. Zur Untersuchung benötigt werden:

• Muster-10-Überweisungsschein für die Beauftragung der Laborleistung
• 2-4 ml EDTA-Blut

Wenn Sie Fragen zur DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Testung) haben, kontaktieren Sie uns gern. Das fachärztliche Team des MGZ steht Ihnen konsiliarisch unter 089/30 90 886 – 0 zur Verfügung.

¹ EMA/229267/2020, 30.04.2020,
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal
² Beschluss des Bewertungsausschusses nach § 87 Abs. 1 Satz 1 SGB V in seiner 513. Sitzung am 15. September 2020
³ Henricks, L. M., et. al. (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: A prospective safety analysis. The Lancet Oncology, 19(11), 1459–1467.
⁴ https://gnomad.broadinstitute.org/variant/1-97915614-C-T?dataset=gnomad_r2_1
⁵ CPIC UPDATE (https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/), Amstutz et al. 2017 PMID 29152729, Turner et al. 2024 PMID 38129972